Didier Raoult et les autres scientifiques

Didier Raoult et les autres scientifiques

1) Les antibiotiques

La position de Didier Raoult sur les antibiotiques est très étonnante. Il s'agit selon lui d'un mythe, pendant que les chercheurs du monde entier s'évertuent à maintenir à jour une carte des résistances...

Pour ceux qui veulent se faire une idée quand même, un excellent thread sur twitter à cliquer et dérouler :

Thread⤵️

🥁 La résistance aux antibiotiques, comment ça marche? 🥁

Ces médicaments miracle sont aujourd’hui en danger.
Pourquoi et quel est l'impact Covid à terme?🤔

Spoiler : on va aussi parler de Raoult et de ses théories sur la question...🙄

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— Lionel Case 🔬 (@lionel_case) October 19, 2020

1-a) La maladie de Whipple

Il est intéressant de relire Raoult critiquant des résultats d'autres chercheurs :

"It is fascinating as it shows, in this intriguing and rare disease, how successive deductive opinions finally came to be considered as established facts."

En français : "Il est fascinant de voir comment ce papier montre, dans le cadre de cette maladie rare et intrigante, comment des opinions déductives successives sont finalement considérées comme des faits établis".

Il dit cela à propos d'un article de Knaapen et Barrera, qui indique que des résistances aux antibiotiques de type sulfonamides sont apparues et rendent leur utilisation seule difficile. Il y a maintenant des combinaisons de traitements dans le cadre de cette maladie. 

Didier Raoult oppose des données in vitro aux données cliniques présentées dans le papier et met en avant un traitement combiné doxycycline / hydroxychloroquine dans le cadre de cette maladie de Whipple, alors que les auteurs Hollandais expliquent que cela ne peut pas fonctionner in vivo du fait du passage du système vasculaire au système nerveux central, très limité pour l'hydroxychloroquine qui a du mal à franchir cette barrière.

Sur la figure de l'article avec les données in vitro, on voit qu'à l'époque, Didier Raoult connaissait la conversion du Ct en nombre de copies, et savait mettre des barres d'erreur... il l'a oublié pour son étude Gautret et al. semble-t-il...

1-b) La Fièvre Q

Dans le cadre de la Fièvre Q, un débat intéressant s'est installé autour des maladies cardiaques de type endocardite apparaissant après guérison.

Des chercheurs Hollandais ont noté que sur une étude de Didier Raoult portant sur la prise préventive d'antibiotique (doxycycline) et d'hydroxychloroquine, qu'il y avait de nombreux biais, notamment le fait que seuls des cas très sévères étaient inclus dans l'étude. Il a également été noté qu'aucune mention n'a été faite des risques potentiels et des effets secondaires de cette prise de médicament en prophylaxie pendant 12 mois...

La réponse de Didier Raoult a été d'insister sur l'intérêt qu'il trouve à donner des antibiotiques préventivement, et il reproche à la Hollande de ne pas le faire, ce qui augmenterait l'incidence d'endocardites dans les cas de fièvre Q selon lui...

Dans un essai clinique randomisé sur la fatigue extrême après Fièvre Q, Keijmel a montré que la prise prophylactique d'un antibiotique, la doxycycline, n'avait pas d'effet alors qu'une thérapie comportementale était efficace. Didier Raoult a répondu à cette étude en confirmant son résultat, mais en indiquant qu'il était important de distinguer une "maladie chronique" avec présence du pathogène, de symptômes persistants. Il en profite d'ailleurs pour faire allusion à la maladie de Lyme imaginaire de Perronne qu'il critique vertement. Il confirme ici son idée de prise prophylactique d'antibiotiques pour éviter la réinfection... Les auteurs de l'étude originale lui ont répondu notamment sur un aspect abordé : selon Didier Raoult, la fatigue chronique observée pourrait être due à un facteur géographique des lieux ayant une épidémie de Fièvre Q, où ces fatigues chroniques seraient plus répandues que dans d'autres zones géographiques. Ils présentent des données statistiques sur la distribution sexuelle de ce symptôme, touchant habituellement 75% de femmes mais n'en affectant que 52% dans le cas de la Fièvre Q). On note la petite remarque au passage :

"We feel it is better to have an open mind when investigating post-infectious chronic fatigue"

En français :

"Nous pensons qu'il vaut mieux avoir l'esprit ouvert lors d'études sur la fatigue chronique post-infectieuse"

Une étude rétrospective Hollandaise a également indiqué que la prise prophylactique d'antibiotique présentait des risques et des inconvénients qui n'étaient pas suffisants pour justifier de leur prise au regard de leurs données. Didier Raoult répond en citant le film Matrix....

"This has been described by Jean Baudrillard, the inspiration for the films Matrix, Simulacres et Simulations"

en Français :

"Ceci a été décrit par Jean Baudrillard, l'inspiration des films Matrix, Simulacres et Simulations".

Il est étonnant que cette référence aie pu être citée, mais en tous cas, la réponse oppose un monde de "médecins" ancrés dans la réalité et un monde de "statisticiens", les épidémiologistes, déconnectés de la réalité.

Les auteurs ont tout de même répondu à cette étrange lettre :

"These data that Million and Raoult refer to as ‘big’ data, have been used to perform traditional epidemiological analyses at the individual level"

En Français :

« Ces données que Million et Raoult appellent des « big data » ont été utilisées pour effectuer des analyses épidémiologiques traditionnelles au niveau individuel »

Insistant sur le grand nombre de cas (plus de 50 000) au Sud de la Hollande, très différent des situations plutôt endémiques ailleurs dans le monde, insistant ainsi sur le fait que l'idée de faire un suivi cardiaque détaillé de tous ces patients n'étant non seulement pas réalisable, mais aurait sans doute entraîné une proportion de faux positifs auxquels on aurait administré des antibiotiques en prophylaxie, ce qui n'est pas sans danger selon eux.

1-c) La tuberculose

Didier Raoult a commenté un article proposant de nouvelles pistes de traitement de cette pathologie, suite à l'apparition de résistances notamment aux antibiotiques. Il indique qu'on peut également utiliser de vieux médicaments mais que l'industrie pharmaceutique ne s'y intéresse pas... Il suggère donc l'utilisation d'anciens antibiotiques ayant montré une efficacité in vitro plutôt que d'en développer de nouveaux.

Les chercheurs lui ont répondu que d'une part, ils ont déjà lancé une recherche incluant toutes les molécules citées par Didier Raoult, et d'autre part, que les nouvelles molécules ne doivent de toutes façons pas être utilisées exclusivement, ce qui favoriserait l'apparition de résistances. Ils estiment qu'il faut rester sur les anciens médicaments et n'utiliser les nouveaux qu'en cas de résistance aux anciens.

Il a recommencé avec les mêmes arguments sur une autre publication et a obtenu la même réponse des chercheurs impliqués dans un second cas...

1-d) L'endocardite d'origine buccale

Une étude sur les endocardites causées par des pathogènes a permis de déterminer qu'il existait des différences selon l'hygiène buccale. Les auteurs ont eu le malheur de ne pas recommander la prise d'antibiotiques en prophylaxie, car elle ne semblait pas avoir d'effet, ce qui a attiré l'attention de Didier Raoult qui leur adresse une réponse en proposant d'utiliser leurs données pour analyser l'effet de la prophylaxie avec antibiotiques. Les auteurs expliquent pourquoi cette façon d'utiliser les données n'est ni pertinente, ni possible statistiquement (avec un facteur confondant majeur).

1-e) Les résistances aux antibiotiques difficiles à traiter

Dans une étude sur les infections du sang par des bactéries GRAM négatives, la mortalité liée à des résistances aux antibiotiques difficiles à traiter est proche de 40%. Didier Raoult fait une réponse avec un titre étrange, invoquant cette fois-ci non pas Matrix, mais les Shadoks :

"This may be described as the “Shadoks paradigm.” The Shadoks is a cult cartoon, created in 1968 in France, depicting an extraterrestrial birdlike animal with very limited cognitive capacity, since it has only 4 boxes in the brain to accommodate 1 phoneme per box (a phoneme is one of the units of sound in a given language; eg, /k/ in English in words such as cat or kit). To be able to integrate a new phoneme, a Shadok needs to empty a box. We believe that the current situation of antibiotic resistance is “Shadokization” of some physicians with room for 3 antibiotics only."

En Français :

"Cela peut être décrit comme le «paradigme Shadoks». Les Shadoks est un dessin animé culte, créé en 1968 en France, représentant un animal extraterrestre ressemblant à un oiseau avec une capacité cognitive très limitée, car il n'a que 4 boîtes dans le cerveau pour accueillir 1 phonème par boîte (un phonème est l'une des unités de son une langue donnée; par exemple, / k / en anglais dans des mots tels que "cat" ou "kit"). Pour pouvoir intégrer un nouveau phonème, un Shadok doit vider une boîte. Nous pensons que la situation actuelle de résistance aux antibiotiques est la « shadokisation » de certains médecins avec de la place pour 3 antibiotiques seulement."

Les auteurs répondront que d'une part il ne faut pas sous-estimer ce problème comme le fait Raoult, car il y a au moins un cas par hôpital dans la région recensée par l'étude, et que le risque de mortalité de ces cas de résistances difficiles à traiter était de 40%. De même, commencer à utiliser les antibiotiques "de réserve" systématiquement serait dangereux sur le long terme.

2) Les méthodes de détection

Cela n'a pas une si grande importance, mais Didier Raoult s'est aussi disputé au sujet des équipements à utiliser dans diverses analyses, comme la spectrométrie de masse pour identifier des bactéries, fort coûteuse selon certains auteurs par rapport aux techniques génétiques... 

Il discute également de la tomographie dans le cas de maladies cardiaques de type endocardite. Proposant une technique dans une étude, Abishek Sharma relève des biais importants qui pourraient fausser les résultats.

Pour détecter une bactérie, la technique de la PCR est la plus efficace lorsqu'on ciblé un gène spécifique, mais il est aussi possible de mettre certaines bactéries en culture. Ce n'est pas le cas de Candidatus Neoehrlichia Mikurensis, que personne n'avait encore réussi à mettre en culture. Didier Raoult a critiqué la méthode de détection par PCR, indiquant qu'il serait sans doute possible dans le futur de cultiver la bactérie... Les auteurs ont répondu être du même avis, mais insistent sur le fait qu'on ne savait pas cultiver cette bactérie au moment de la publication de leur papier... On peut cependant déjà améliorer les techniques de détection par PCR et traiter les patients atteints.

Décidément, Didier Raoult et la PCR, c'est une grande histoire : Virginie Sauvage a repéré une probable contamination des échantillons de Didier Raoult en laboratoire suite à sa publication d'un article indiquant la présence d'un Marseillevirus-like virus dans des prélèvements sanguins obtenus lors de dons du sang.  Didier Raoult répondra à cette remarque en indiquant que ce sont les échantillons de Virginie Sauvage qui, positifs au départ chez lui, sont devenus négatifs avec le temps...

Et d'ailleurs, c'est récurrent puisque Patrick Bastien de Montpellier va également indiquer un problème dans une publication de Didier Raoult. Il est étonné de la détection de Leishmania dans une région où aucune donnée clinique ou épidémiologique n'en rapporte des cas. De plus, ils pensent à une contamination lors de la PCR et estiment que les résultats en immunofluorscence ne sont pas du tout convaincants. 

Il convient ici de s'attarder sur une partie de la réponse de Didier Raoult, emblématique quand même :

"Before responding scientifically to the comments from Bastien et al, we need to highlight some points. First, our work underwent extensive peer review before it was accepted and published as an article containing original research findings. Moreover, our laboratory is considered one of the pioneering laboratories in the world, providing advanced diagnostic laboratory services (with >400 000 polymerase chain reaction [PCR] analyses/ year). Additionally, it is a reference laboratory for many of the world’s emerging and neglected infectious diseases."

En français :

"Avant de répondre scientifiquement aux commentaires de Bastien et al., Nous devons souligner certains points. Premièrement, nos travaux ont fait l’objet d’un examen approfondi par les pairs avant d’être acceptés et publiés sous la forme d’un article contenant des résultats de recherche originaux. De plus, notre laboratoire est considéré comme l’un des laboratoires pionniers dans le monde, fournissant des services de laboratoire de diagnostic avancés (avec > 400 000 analyses de réaction en chaîne par polymérase [PCR] / an). De plus, c'est un laboratoire de référence pour de nombreuses maladies infectieuses émergentes et négligées dans le monde."

Il va ensuite répondre sur le fond scientifique, confirmant le résultat positif par PCR chez un de ses collègues à l'université de Lausanne, le Dr Greub, ainsi qu'un contrôle négatif en fluorescence, à comparer avec un échantillon positif.

3) Une méta-analyse

Dans le cas de la Fièvre Q, une méta-analyse de Didier Raoult (oui, il en faisait déjà en 2014), Didier Raoult s'inquiète de l'incidence des malformations et des avortements après avoir eu la fièvre Q. Il a été remarqué que les canons de la méta-analyse, notamment de spécifier la manière dont les articles sont sélectionnés (une sélection manuelle sans critères nets laisse trop de champ libre à la manipulation de données), n'avaient pas été respectés. Le test statistique réalisé n'est également pas le bon, compte-tenu de l'hétérogénéité des échantillons.

La réponse de Didier Raoult a été d'indiquer qu'évaluer l'hétérogénéité n'était pas pertinent dans ce cas précis, arguant que l'hétérogénéité dans son échantillon pourrait être dû à des effets cliniques de la maladie.  Il insiste donc sur le fait de s'intéresser à la clinique, et que la statistique n'est qu'un outil secondaire selon lui...

4) Remarque finale

Parfois, les échanges peuvent être bien plus cordiaux, lorsqu'on ne contredit pas un résultat de Didier Raoult mais qu'on lui propose au contraire un complément, par exemple que des poux peuvent être des vecteurs supplémentaires par rapport aux moustiques.

Une autre discussion sur des aspects plus historiques a eu lieu, avec la publication de résultats d'analyse indiquant la cause du décès de Caravage selon Didier Raoult. Des arguments historiques sont avancés par un critique, qui ne remet pas en cause l'analyse scientifique et la cause du décès identifiée. Didier Raoult répond avec une formulation intéressante à la fin :

"To conclude, like the investigation of cold cases in general, there is always some uncertainty, but the data are so convergent that outside the principle of doubt that animates any scientist, it is difficult not to conclude that this was indeed Caravaggio’s skeleton."

En Français :

"Pour conclure, comme dans toutes les enquêtes historiques en général, il y a toujours une certaine incertitude, mais les données sont si convergentes qu’en dehors du principe du doute qui anime tout scientifique, il est difficile de ne pas conclure qu’il s’agissait bien du squelette du Caravage."

Il semble que le doute, même s'il est bon de l'énoncer, n'a que peu de place dans l'esprit de Raoult. Dans son monde, il sait, même si les faits disent le contraire.

Allez on l'embarque le vieux ?

(Le Crucifiement de Saint Pierre par Caravage)

PS : ce qui est inquiétant, c'est que ses étudiants auraient "le même état d'esprit" que Didier Raoult, allant jusqu'à déféquer dans le laboratoire... pour récupérer des bactéries bien sûr !