Covid19 et surinfections bactériennes

Une des principales causes de mortalité, une fois qu'un patient est sévèrement atteint, est la surinfection bactérienne. Ce billet propose donc de comprendre comment cela peut se produire, et quels armes nous disposons pour nous défendre contre ces surinfections.

1) Le virus

Un virus n'est pas un être vivant. Il ne "survit" pas. Malgré des abus de langage (qu'il m'arrive de faire aussi moi-même), il ne s'agit en fait que d'une capsule renfermant un message génétique, in capable de se reproduire de façon autonome. Les virus étant très spécifiques et extrêmement nombreux, la plupart d'entre eux sont pour nous inoffensifs.

Il existe plusieurs formes de virus et ceux-ci peuvent infecter des organismes variés, le bactériophage par exemple a une structure lui permettant d'infecter les bactéries.


Un virus peut être "nu" ou "enveloppé", ce qui lui confère une protection supplémentaire mais une plus grande complexité d'assemblage :

En temps normal, dans une cellule, l'ADN se trouve dans le noyau et est recopié en ARN, qui est une transcription d'une partie de l'ADN, servant de support pour fabriquer la protéine correspondante. L'ADN est l'équivalent d'un livre de recettes qui ne sort pas du noyau, et dont on recopie une recette (ARN) qui elle, sort du noyau et sert de support pour fabriquer les protéines de l'organisme.

Le matériel génétique du virus peut être soit directement lu dans le cytoplasme (ARN), soit intégré dans le noyau (ADN) pour y être traité comme le génome habituel de la cellule. Il code pour la fabrication de virus : ainsi, une cellule infectée devient une usine de fabrication de virus.

Attention : un virus à ARN (gauche) peut être rétrotranscrit en ADN et inséré dans le noyau. On parle alors de "rétrovirus". Il fonctionne de manière quasi identique à un virus à ADN (droite) mais a une étape supplémentaire (2) de transcription inverse, qui recopie l'ARN en ADN.


Un coronavirus est un virus à ARN qui ne s'intègre pas dans le noyau, et qui est constitué d'une enveloppe protégeant une séquence génétique, et d'un spicule permettant de s'accrocher à une cellule ciblée pour y injecter son matériel génétique.


En temps normal, une cellule n'utilise pas les milliers de gènes inscrits dans l'ADN, mais en transcrit seulement une partie en ARN, qui sort alors du noyau pour être pris en charge par une véritable chaîne de production de protéines, les ribosomes.

2) Les bactéries

Ce sont des être vivants autonomes, beaucoup plus gros que les virus car ils possèdent toute une machinerie cellulaire leur permettant de se répliquer et de se développer. Là encore, la plupart des bactéries sont inoffensives, voire utiles. Elles vont parfois posséder des enzymes que leur hôte ne possède pas, et permettre de nous aider à digérer certains aliments en les découpant pour nous.

Les bactéries peuvent avoir de nombreuses formes :


A l'intérieur, elles ont une structure proche de celle d'une cellule, mais sans noyau :
Une première grande distinction se fait au niveau de la paroi : celle-ci peut doubler la membrane, ne nécessitant donc pas de protection supplémentaire (gram -) ou simple mais protégée par des protéines recouvertes de sucres, des peptidoglycanes :
La stratégie pour combattre une bactérie dépend donc du type de paroi : on n'emploie pas les mêmes armes contre une paroi sucrée que contre une paroi graisseuse.

3) La surinfection bactérienne

Dans les cas les plus sévères et les plus longs, les poumons subissent de nombreux dommages et deviennent un terrain propice à l'infection bactérienne. Il est donc important de surveiller le développement de telles infections. Une étude portant sur les premiers cas graves (339 patients de plus de 60 ans) à Wuhan a indiqué que 43% d'entre eux avaient eu une surinfection bactérienne, et on en trouvait dans 82% des décès. Cependant, les déficiences hépatiques (foie, liver en anglais) et cardiaques étaient très importantes. L'ARDS (syndrome de déficience respiratoire aigüe) est la cause la plus fréquente associée à une mortalité (88%) :


Pour compléter ces informations, il a également été montré que seuls 50% des cas de mortalités sont causés par la surinfection bactérienne, et que ces surinfections ne sont présentes que dans un patient sur sept hospitalisé. Ces surinfections sont effectivement un risque majeur en milieu hospitalier. En Californie, 20% des cas étaient également positifs pour d'autres pathogènes.

Comme la surinfection bactérienne n'est pas systématique, une étude chinoise a rappelé qu'il n'était pas recommandé d'utiliser aveuglément des antibiotiques du fait de la forte incidence de pneumonies non bactériennes liées au coronavirus.

La complication majeure dans le cas d'infections bactériennes est la pneumonie bactérienne.

Les principaux pathogènes causant des pneumonies bactériennes sont :

Gram-positive :
Streptococcus pneumoniae — amoxicillin (ou erythromycin si allergie à la penicilline); cefuroxime er erythromycin dans les cas graves
Staphylococcus aureus — flucloxacillin (qui contre la β-lactamase)

Gram-negative :
Haemophilus influenzae — doxycycline; (ou seconde génération de cephalosporins comme cefaclor)
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa — ciprofloxacin
Moraxella catarrhalis

Atypique :
Chlamydophila pneumoniae — doxycycline
Chlamydophila psittaci — erythromycine
Mycoplasma pneumoniae — erythromycine
Coxiella burnetti — doxycycline
Legionella pneumophila — erythromycin, avec parfois ajout de rifampicine

Des antibiotiques ont été proposés plus spécifiquement dans le cadre du sars-cov-2 :
Teicoplanine : glycopeptide attaquant la paroi des bactéries
Prulifloxacin : qui empêche la réplication bactérienne en bloquant la DNA gyrase
Carrimycine : antibiotique macrolide
Bismuth potassium citrate : aide à l'action des antibiotiques en fragilisant la paroi (mécanisme incertain)
Azithromycin : antibiotique macrolide
Oritavancin : glycopeptide attaquant la paroi bactérienne gram +
Novobiocin : qui empêche la réplication bactérienne en bloquant la DNA gyrase
Labyrinthopeptin A1 et A2 : antibiotique à effet antiviral

Il est à noter qu'une surinfection peut également se produire par un champignon comme l'aspergillose.

4) Prevotella

Prevotella est un commensal (une bactérie non pathogène) présent dans l'organisme. Dans quelques rares cas, il peut effectivement devenir pathogène et a une action sur le système immunitaire. Mais ceci n'est en aucun cas généralisable et détecter sa présence est normal puisqu'il s'agit d'une bactérie abondamment présente naturellement chez l'Homme. On la retrouve dans des infections impliquant plusieurs pathogènes à la fois dans les cas de sinusite chronique par exemple, alors que les pneumonies sévères ont la plupart du temps une origine virale. Les surinfections bactériennes restent rares. Elles sont secondaires à des dégâts causés par le virus. De plus, Prevotella semble beaucoup plus associé au système digestif, causant des invasions de l’œsophage dans le cadre de reflux gastro-œsophagiens, plutôt que dans le cas de pathologies pulmonaires.

Une théorie a été présentée par un professeur de SVT (Bio Moon) sur la base des travaux de Sandeep Chakraborty, selon laquelle le sars-cov-2 serait un bactériophage infectant la bactérie Prevotella qui serait le réel vecteur de la maladie.

Sandeep propose également un système d'infection qui passerait par le récepteur CD147 présent dans les cellules respiratoires, en inhibant son action et favorisant ainsi le développement de la bactérie anaérobie. En gros, le virus se lierait à CD147. Pour appuyer cela, Sandeep nous cite deux publications qui montrent que des anticorps efficaces in vitro contre la réplication virale se lient à des régions du spicule autres que le domaine de liaison à ACE2. La première, CR3022, n'indique rien de plus. La seconde, 47D11, a été associée à une étude montrant bien une interaction entre le virus et ACE2 in vitro... Dans les deux cas, l'hypothèse faite par les auteurs est que ces régions du spicule bloquées par les anticorps ont peut-être une autre fonction que la liaison à la cellule cible. Les fonctions possibles : un clivage, la fusion membranaire... Mais rien n'indique une liaison à CD147, d'autant plus que la publication ayant étudié cette liaison dans le premier sars-cov a indiqué qu'il s'agissait d'une liaison possible avec le nucléocapside, qui n'est pas présent à la surface du virus... Il s'agirait alors non pas d'une liaison permettant l'infection, mais d'une liaison permettant l'assemblage du virus à l'intérieur même de la cellule, le récepteur CD147 étant également présent dans le réticulum endoplasmique où le virus est assemblé...

Bien que l'ensemble de la théorie paraisse en soi cohérent, nous avons relevé ce premier problème concernant CD147. Mais la théorie implique tout de même d'admettre des éléments très incongrus : un bactériophage-virus, une pathologie bactérienne principalement (alors que les surinfections bactériennes ne sont pas systématiques), et comme preuves : des séquençages. Les séquençages massifs de nouvelle génération (NGS) consistent à séquencer à l'aveugle toutes les séquences génétiques d'un échantillon. Il n'y a pas de contrôle avec lequel comparer, on ne fait que regarder quelles séquences sont plus abondantes et quelles séquences sont moins abondantes. Et si l'échantillon est riche en bactéries commensales, on les détectera en grande quantité, sans que cela ne signifie que ces bactéries soient devenues pathogènes.

Il ne faut pas oublier que la machinerie cellulaire est très différente entre une bactérie et une cellule humaine. Alors que les zoonoses sont rares, et qu'il paraît difficile pour certains d'accepter le saut d'espèce de la chauve-souris à l'homme, le fonctionnement du virus à la fois en bactérie et en cellule humaine ne paraît plus déranger ces mêmes personnes... On peut par exemple parler des séquences Shine Dalgarno spécifiques des bactéries... Il faut garder un peu de sérieux tout de même, cette hypothèse paraît à l'heure actuelle extrêmement farfelue.

Pour achever cette théorie, je vous propose quelques images en microscopie électronique à balayage proposées par l'inserm du coronavirus infectant des cellules épithéliales :

 puis se répliquant dans une cellule respiratoire :

Je ne vois pas Prevotella ?

5) Les macrolides

Les macrolides sont une famille d'antibiotiques. Les antibiotiques ont des modes d'action variés sur les bactéries mais vont en général les affecter. Cependant, leur utilisation trop massive risque de sélectionner des résistances. Il est important de ne pas utiliser les antibiotiques à outrance et dans des situations inadaptées. C'est pour cela qu'il ne faut pas non plus courir sur les macrolides, préconisés par certains médecins, sans qu'aucune étude fiable n'atteste de leur efficacité sur le sars-cov-2 à l'heure actuelle, et dont l'action antibiotique risque d'être très réduite s'ils sont utilisés trop massivement.

Certains médecins se sont mis à tester sur leurs patients différents antibiotiques. Que ce soit la fameuse azithromycine des études truquées du professeur Raoult, ou les macrolides en général. Je rappelle donc qu'une étude rétrospective a montré que l'azithromycine, ce macrolide, a une telle toxicité sur le système cardiovasculaire que la mortalité cardiovasculaire a été augmentée de 120% sur un échantillon comprenant 2 millions de patients.

De plus, une communication a été faite de la part du Dr Claude Escarguel, annonçant des études menées dans le Grand Est (fiables ? crédibles?) qui indiqueraient un effet de l'azithromycine, pointant pour le justifier la présence de Mycoplasma Pneumoniae comme facteur aggravant et prédicteur de complications qu'il faudrait combattre. Ceci a été avancé comme hypothèse sur la base d'un cas chinois. Cependant, une étude rétrospective plus large sur 133 patients dont 38 avaient une co-infection avec cette bactérie a montré un effet inverse : cette co-infection semblait avoir un effet protecteur, grâce à une réponse immunitaire plus forte. Il est à noter que la seconde étude sur laquelle Claude Escarguel s'appuie est décrite en 12 ici. Il s'agit d'une étude dont l'invalidité est probable, notamment par sélection de données a posteriori par l'auteur qui avait enregistré une étude de médecine traditionnelle chinoise à l'origine.

Je tiens donc à rappeler quelques règles élémentaires :

A) on utilise un groupe contrôle car oui, il n'y a pas que 2 possibilités dans la vie : guérir ou pas. Il y en a 3 : aggraver, rien, ou améliorer l'état de santé. D'ailleurs c'est plus complexe que cela car on peut avoir un effet sur les symptômes (la sensation d'aller mal ou bien) et un effet sur la maladie (qui peut progresser ou pas) opposés. L'exemple typique sont les anti-inflammatoires (je rappelle que l'hydroxychloroquine a un effet anti-inflammatoire). On va réduire la réaction immunitaire, donc avoir moins de symptômes, ce qui laisse progresser la maladie plus fort et peut augmenter le risque de complications (réa / mortalité).

B) on pratique le double aveugle. Cela ne ralentit rien. Cela permet d'aller aussi vite que si on ne le fait pas. Il s'agit seulement de faire en sorte que le médecin ne sait pas ce qu'il donne au patient, et note, sans savoir si c'est son médicament fétiche ou si c'est juste un placébo, les constantes demandées.

C) on pratique la randomisation : grâce à des logiciels, on attribue les traitements de manière à ce que les deux groupes qui reçoivent un traitement soient comparables l'un avec l'autre (âge sexe etc). Ceci également ne ralentit rien.

D) on annonce dès le départ ce qu'on va faire et on s'y tient, pour ne pas choisir de mesurer que ce qui nous arrange si certains paramètres se montrent moins bons que l'on espérait. Par exemple, on annonce qu'on va mesurer la fièvre tous les jours. Si on l'annonce pas, et qu'on la mesure tous les jours, et qu'elle monte à bloc les 3 premiers jours descend le 5eme jour et remonte à bloc, et qu'on ne montre à la fin que la température du jour 1 et du jour 5 on peut faire croire au contraire de ce qui s'est réellement passé.

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