dimanche 12 avril 2020

Les voies d'entrée du virus

Le spicule du virus interagit avec un récepteur pour permettre l'entrée dans la cellule. Dans le cas du sars-cov-2, c'est le récepteur ACE2 qui a été identifié comme principale cible du virus. Cependant, d'autres cibles ont été identifiées et le mécanisme moléculaire mis en jeu dans l'infection n'est pas encore parfaitement compris.

1) Mécanisme d'entrée par le récepteur ACE2

La principale voie d'entrée du virus est le récepteur ACE2. Celui-ci est impliqué dans le système rénine/angiotensine et son inhibition fait l'objet de nombreux débats : en effet, se priver de la fonction ACE2 modifie lourdement le fonctionnement du système cardiovasculaire. Cependant, comme tout virus, des protéases doivent cliver le spicule pour permettre la fusion membranaire. La protéase responsable du principal clivage est TMPRSS2, qui peut être inhibée par le camostat mésylate.


Il est très intéressant de noter la localisation du récepteur ACE2 dans l'organisme. Une étude transcriptomique a montré trois types cellulaires majeurs où il est exprimé : les cellules en gobelet (calciformes) du nez, les pneumocytes de type II du poumon et les entérocytes de l'intestin.

De plus, la réponse de la cellule à une infection virale passe par la production d'interférons. Or les interférons augmentent l'expression du récepteur ACE2, notamment chez les cellules adjacentes.


Outre ces cibles majeures, il a été montré que le sars-cov-2 pouvait infecter les cellules endothéliales du sang mais aussi neurales et l'épithélium intestinal. Les yeux sont également des voies d'entrée potentielle, notamment parce que certaines cellules conjonctives expriment fortement ACE2 et TMPRSS2. Certains tissus sont soupçonnés comme étant des réservoirs potentiels comme les tissus adipeux (graisses) ou les testicules (transmission par le sperme ?), le foie, les reins.


On peut résumer les voies d'entrée du virus par cette figure :

Receptors for SARS-CoV-2 Present in Wide Variety of Human Cells

Il semble que la légère expression d'ACE2 sur les lymphocytes permette au virus de s'attaquer au système immunitaire, sans réellement l'infecter, comme l'ont montré des études in vitro.

2) Les furines

Les furines sont des protéases qui sont également impliquées dans la fusion de sars-cov2 avec la membrane cellulaire. Les protéases découpent des protéines sur des sites spécifiques, et le sars-cov-2 possède un site de clivage par furines contrairement à sars-cov. Ainsi, ce clivage au niveau du spicule est une étape de la fusion membranaire du virus.  

Voici la liste des inhibiteurs de furine identifiés par bio-informatique qui pourraient être de bons candidats pour lutter contre le virus :

Liste de médicaments :
Aminopterin, Folic acid, Sulfoxone, Silybin, Diminazene, Fludarabine phosphate, L-Arginine, Hydroxystilbamidine, Methotrexate, L-dopa, Irinotecan, Cefoperazone, Folinic acid, Glycerol 3-phosphate, Valganciclovir, Fosaprepitant, Lomefloxacin, Glutathione, Famotidine, Imatinib, Chenodeoxycholic acid

Liste d'antiviraux :
Suramin, Indinavir, Boceprevir, Tenofoviralafenamide, TenofovirDisoproxil, Acycloguanosine triphosphate, Telaprevir, Dolutegravir, Maraviroc, Cobicistat, Stavudine triphosphate

Liste de produits naturels :
(-)-Epigallocatechin gallate, Theaflavin 3,3'-di-O-gallate, Biorobin, 14-deoxy-11,12-
didehydroandrographiside, (1S,2R,4aS,5R,8aS)-1-formamido-1,4a-dimethyl-6-methylene-5-((E)-2-(2-oxo-2,5-dihydrofuran- 3-yl)ethenyl)decahydronaphthalen-2-yl5-((R)-1,2-dithiolan-3-yl) pentanoate, 2β,30β-dihydroxy-3,4-seco-friedelolactone-27-lactone, Phyllaemblicin G7, Andrographolide, 14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide, (1S,2R,4aS,5R,8aS)-1-formamido-1,4a-dimethyl-6-methylene-5-((E)-2-(2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)ethenyl)decahydronaphthalen-2-yl2-aminoacetate, 2-[[2-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-xylopyranosyl]oxy]-1,8-dihydroxy-6-methoxy-9Hxanthen-9-one, Kouitchenside J, Stigmast-5-en-3-ol, Kouitchenside F

Les deux meilleurs ligands potentiels naturels sont présents dans le théier Camellia sinensis

3) La Basigine (CD147)

CD147, la seconde voie d'entrée du virus, située sur les cellules épithéliales, mais aussi sur les leucocytes et le coeur. Elle a de multiples fonctions, parmi lesquelles la restructuration de la matrice extracellulaire par les métalloprotéases (MPP), la lipogénèse et inhibe l'oxydation des acides gras (PPAR alpha) ainsi que l'inhibition de p53 et donc l'activation de la glycolyse



CD147 handles lipid: a new role for anti-cancer target - Felmlee ...
Cette voie d'entrée du virus est bloquée par un anticorps qui a eu des résultats cliniques sur petits échantillons encourageants : le meplazumab.

Elle est cependant très incertaine car l'étude n'a pas été répliquée, manquait de contrôle négatif avec un anticorps non spécifique et n'est pas très probable... Et le mécanisme similaire décrit avec le précédent virus sars-cov n'impliquait pas une interaction avec le spicule, mais avec les protéines du nucléocapside.

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