7) Une étude internationale rétrospective sur l'hydroxychloroquine et l'azithromycine (Lane)
L'article a été
validé et publié depuis. Il confirme qu'il n'y a pas d'avantage dans le traitement, et qu'il existe des effets secondaires notables et recommande donc de ne pas utiliser d'hydroxychloroquine dans les soins standard.
10) Une revue de ces études (Pastick)
Le 15 Avril sort une
revue des études sur l'hydroxychloroquine. Après avoir alerté sur les effets secondaires, notamment cardiaques, elle va revoir 6 études : les 2 premières de Raoult, les 2 premières chinoises (1 et 2), et la française qui conteste les résultats de Raoult (3).
Cette revue conclut qu'il n'existe aucune preuve de l'efficacité, ni de la dangerosité de ce traitement, et qu'en attendant il n'est donc pas raisonnable de la déployer massivement et de l'utiliser en routine.
Une autre
revue par des scientifiques travaillant pour Pfizer retrace naïvement les résultats des études marseillaises, mais insistant tout de même sur la dangerosité cardiaque.
11) Une étude sur des vétérans américains (Magagnoli)
Dans cette étude rétrospective,
368 patients ont été traités avant ou après hospitalisation avec soit de l'hydroxychloroquine, soir de l'hydroxychloroquine + azithromycine, soit "non traités" mais de ce dernier groupe, 32% ont reçu un antibiotique, l'azithromycine. Il est intéressant de noter que la publication ne donne pas de détails sur les doses mais semble s'appuyer sur le protocole du professeur Raoult. Les patients avaient tous de nombreuses comorbidités. Les groupes n'étaient pas équilibrés.
On note notamment que les patients traités avaient un taux de lymphocytes plutôt faible par rapport au groupe non traité :
Parmi les patients traités en préventif, on obtient les résultats suivants :
Chez les patients ayant reçu le traitement après hospitalisation, voici les résultats :
Le risque de passage en respiration assistée du groupe traité à l'hydroxychloroquine n'est pas accru, ce qui indique que la mortalité dans ce groupe est davantage due à des effets systémiques non respiratoires (peut-être par toxicité cardiaque). Dans les deux cas, l'hydroxychloroquine seule ou l'association hydroxychloroquine-azithromycine présentent des résultats plutôt inquiétants en terme de mortalité...
12) Une cinquième étude chinoise (Yu)
Une
étude rétrospective sur des patients en état critique a indiqué que l'hydroxychloroquine pouvait avoir un rôle dans l'orage cytokinique. 48 patients sur 568 en ont reçu à raison de 400 mg par jour pendant 7 à 10 jours à l'hôpital. Les deux groupes étaient très comparables mais le groupe ayant reçu le traitement avait moins de cas de problèmes cardiaques. 18,8% de mortalité chez le groupe traité contre 45,8% chez le groupe non traité. Le niveau d'interleukine 6 (cytokine impliquée dans l'orage cytokinique) a été mesuré et semble également réduit chez les patients traités :
Ce qui est extrêmement curieux, c'est que l'étude a été
enregistrée pour de la médecine traditionnelle chinoise... Il semble que les données sur l'hydroxychloroquine aient été empruntés et choisis dans les résultats d'une autre étude... Des critiques ont été publiées par
Elisabeth Bik.
13) Une seconde étude américaine (Mercuro)
Dans
une étude cherchant à évaluer la dangerosité de l'association hydroxychloroquine / azithromycine, 90 patients ont reçu de l'hydroxychloroquine dont 53 associée à de l'azithromycine. Le changement de l'intervalle Qt au niveau cardiaque a été mesuré. L'élongation du Qt médiane était de 5,5 ms avec hydroxychloroquine seule, et de 23 ms en association avec l'azithromycine. Dans les deux cas, environ 20% des patients ont eu un Qt dépassant 500 ms, ce qui est très dangereux. Un Qt normal est compris entre 400 et 440ms. Dans le cas de l'association des deux médicaments, les augmentations de plus de 60 ms du Qt étaient plus fréquentes (13% contre 3%), avec un patient développant des torsades de pointes.
14) Une étude aux émirats arabes unis (Mallat)
Une
étude sur une très faible cohorte de 34 patients a comparé l'administration d'hydroxychloroquine (800 mg au jour 1 et 400 mg les 9 jours suivants) sur 21 patients à un groupe contrôle de 13 patients. L'administration d'hydroxychloroquine dans cette étude semble allonger le délai de clearance virale.
Il est cependant à regretter qu'aucune caractéristique clinique n'aie été évaluée, et la faible taille de l'échantillon rend l'étude plutôt peu significative. Elle indiquerait donc une charge virale persistant plus longtemps avec hydroxychloroquine.
15) Une étude d'un collectif de médecins français (Guerin)
Une
étude rétrospective par des médecins français a été réalisée sur une cohorte de 88 patients. Ce qui est intéressant, c'est que le collectif, mené par
Martine Wonner, et son associée Violaine Guérin du collectif "
Laissons les Médecins Prescrire". Mener une étude sur des critères subjectifs de l'état de santé sans double aveugle dans de telles conditions est tout de même très douteux. Il est intéressant de noter que pour 30 à 50% des patients, on ne sait pas s'ils avaient réellement le Covid19 car aucun test n'a été effectué.
Statistiquement, vu le faible effectif, on ne pourra pas déduire grand chose de cette étude puisque l'évolution est favorable dans plus de 90% des cas. Le délai de résolution des symptômes n'est pas clairement défini, et on a donc du mal à savoir à quoi il correspond exactement.
Il ne semble pas y avoir de différence dans l'évaluation globale de l'évolution clinique, et on peut se demander si l'évolution défavorable des deux cas sans traitement HCQ/AZM ne serait pas liée au groupe sélectionné au départ...
Au niveau des aggravations non présentées, 3 patients du groupe traité HCQ/AZM ont été hospitalisés, dont 2 réels avec assistance respiratoire et une pour raisons pratiques, souhaitant le traitement qui ne pouvait être dispensé qu'à l'hôpital après le décès de son mari. 2 patients ont été hospitalisés dans le groupe témoin : le mari décédé ainsi qu'un médecin de 50 ans qui n'a pas eu besoin d'assistance respiratoire.
Comme on manque de détails à ce sujet, on ne pourra pas savoir mais il reste que cette étude ne nous indique pas grand chose en terme de clinique.
16) Une étude espagnole (Membrillo de Novales)
A Madrid aussi, une
étude rétrospective a été réalisée. Sur 222 patients, 166 ont été inclus. 123 ont reçu une dose de 800 mg d'hydroxychloroquine alors que 43 n'en recevaient pas. Dans le tableau de données des comorbidités, les pourcentages sont calculés n'importe comment. Habituellement, on calcule par rapport au total des patients. Là, on a calculé par rapport au total des comorbidités... Du coup il faut considérer que quand on s'approche de l'équilibre lorsque le chiffre de gauche est proche de 74% et celui de droite proche de 26%. Cela complique grandement la lecture et est contre-intuitif :
De plus, les groupes ne sont pas du tout équilibrés : deux fois plus de cardiaques dans le groupe sans traitement, des âges pas du tout équilibrés malgré l'affirmation du contraire (âge moyen des cas sévères : 70,4 pour groupe HCQ, et 78,3 pour groupe "témoin", même décalage avec les cas modérés).
Une fois passé ce choc, on va regarder et comparer les effets du traitement selon les catégories de symptômes légers, modérés, sévères :
Seulement 69,2% de survie chez les symptômes légers dans le groupe contrôle, ce qui est très étonnant. Comparé au groupe traité :
Dans ce groupe, les cas légers ont quasiment tous survécu. En résumé, il semble qu'on aie choisi des patients en état grave et plus âgés non traités, et qu'on les aie comparés à des patients en meilleur état qui ont reçu de l'hydroxychloroquine.
17) Une sixième étude chinoise (Huang)
Une
étude rétrospective sur 197 patients avec chloroquine (36 n'ayant pas complété leur traitement sans qu'il ne soit précisé pourquoi), avec une dose de 500 à 1000 mg quotidienne. les patients étaient plutôt jeunes (âge médian 44 ans). Ces patients ont été comparés à une sélection de 176 patients contrôle. D'après cette étude, la charge virale disparaîtrait plus vite dans le groupe traité :
L'
essai clinique original prévoyait 3x59 patients sans bras contrôle avec un groupe sous kaletra, un sous chloroquine, et un prenant les deux traitements. Deux groupes de 14 cas sévères étaient également prévus.
C'est ainsi qu'ils ont constitué leur groupe de 197 patients : tout le monde a fini sous chloroquine, et on a constitué un groupe contrôle à partir de patients d'un autre hôpital, "historique".
Il est alors intéressant de noter que les patients ayant reçu de la chloroquine avaient des symptômes depuis plus longtemps que le groupe sans chloroquine...
Et restaient tout aussi longtemps dans l'hôpital :
18) Une étude française chez le singe (Maisonnasse)
Des macaques ont alors été infectés et traités soit avant infection, soit après infection (schéma temporel a). Aucun effet n'a été observé sur la charge virale par traitement à basse (Lo) ou haute (Hi) dose à l'hydroxychloroquine, ni en association avec l'azithromycine.
Cette étude a été définitivement publiée dans
Nature le 22 Juillet 2020.
19) Une étude américaine (Geleris)
Encore une étude observationnelle sur
1446 patients dont 811 ont reçu de l'hydroxychlotoquine (600 mg le premier jour puis 400 mg par jour). Ils étaient dans un état plus grave au départ. De ce fait, les complications ou les morts étaient plus nombreuses (32%) dans le groupe traité que dans le groupe ne recevant pas ce traitement (15%). C'est pour cela qu'un ajustement a été fait pour tenir compte de cette différence de départ et rendre les cohortes comparables, passant du graphique de gauche au graphique de droite en pondérant les patients :
On obtient alors aucun effet significatif de l'hydroxychloroquine :
20) Une seconde étude américaine (Carlucci)
Une
étude rétrospective comparant 521 patients traités à l'hydroxychloroquine (400 mg) / azithromycine (500mg) comparés à 411 patients traités à l'hydroxychloroquine (400 mg) / azithromycine (500 mg) / zinc (220 mg) montre un effet de l'apport du zinc dans le cadre de ce traitement. Malheureusement, l'absence de groupe contrôle ne permet pas de déterminer s'il s'agit d'un rôle du zinc seul...
Pas de différence notable en incluant les patients dans un état critique nécessitant hospitalisation, mais si on les exclut, l'ajout de Zinc semblait réduire les phénomènes de complications.
Ce n'est pas très convaincant en soi, surtout qu'il s'agit d'une étude rétrospective : aucune idée de l'effet de l'association hydroxychloroquine / azithromycine. Le Zinc pourrait être intéressant, mais il faudrait également le tester seul et éviter les études rétrospectives.
Son utilité serait sans doute limitée aux personnes déficientes en zinc, car l'effet sur le virus observé
in vitro hors cellule ne peut être obtenu in vivo. En effet, les protéines
absorbent le zinc et la concentration en zinc libre ne peut monter qu'une fois toutes les protéines du corps dénaturées. En somme il faudrait désactiver les protéines du corps avant d'atteindre des concentrations en zinc suffisantes pour avoir un effet sur les protéines virales, ce qui n'est pas souhaitable.
21) Un rapport sur les effets secondaires (ANSM)
Comme une grande quantité d'hydroxychloroquine (+ 40 000 patients) et d'azithromycine (+ 100 000 patients) a été
prescrite et également prise en-dehors d'essais cliniques, aussi bien dans le Sud que dans le Nord de la France, de Marseille à Paris...
Ceci a donné lieu à de nombreuses
complications, notamment cardiaques dont 120 ont été recensées avec des prolongations de l'intervalle QT (69% des cas) jusqu'à la mort (8%) :
22) Une étude française d'un soutien au professeur Raoult (Davido)
Dans une
étude rétrospective incluant le Dr Christian Perronne, soutien médiatique du professeur Raoult, 132 patients ont été suivis. 9 d'entre eux, traités avec l'azithromycine / hydroxychloroquine (45), ont été transférés dans le groupe "non traité" (87) pour ne pas avoir survécu suffisamment longtemps ou avoir été admis en soins intensifs avant 48 heures...
Il est d'ailleurs très étonnant de regarder la constitution de ce groupe "non traité", qui associe des patients traités à l'azithromycine seule (28), des patients traités au Kaletra (14), non traités (36) ou n'ayant pas tenu assez longtemps avec le traitement et ayant été transférés en soins intensifs ou décédés (9).
En redivisant en trois groupes finalement... Les résultats sont bien éloignés de la réalité.
(précision : ce graphique est issu de l'étude originale, qui annonce bien 28 personne ayant pris de l'azithromycine, et donc 24+1+1 = 28... Les mathématiques....)
Voilà en réalité le graphique qu'on pourrait en tirer si on ne transférait pas les issues défavorables d'un groupe à un autre :
Et si on respectait ce qui était indiqué au départ, c'est-à-dire qu'on ne cassait pas le groupe "non traité", le traitement hydroxychloroquine/azithromycine n'aurait pas un effet marquant puisqu'une issue favorable sans soins intensifs ni décès n'arriverait que dans 76% des cas contre 79% dans le groupe "autre".
Entre-temps, les auteurs se sont rétractés en date du 21 Mai.
23) Une troisième étude américaine (Rosenberg)
Une
étude rétrospective a été réalisée à New York, portant sur le traitement à l'hydroxychloroquine seule (271), associée à l'azithromycine (735), à l'azithromycine seule (211) ou aucun de ces traitements (221). Aucune différence significative n'a été montrée entre les groupes selon l'analyse statistique.
Par contre, l'effet cardiotoxique a bien été retrouvé :
24) Une... revue chinoise ? (Yang)
Ici on atteint le
summum de la revue. Difficile de savoir que dire de ce travail mais... la conclusion parle d'elle-même. "L'utilisation d'hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine pour le traitement des patients atteints de COVID19 semble efficace. La combinaison d'hydroxychloroquine et de
l'azithromycine a montré des effets synergiques. Cependant, le taux de mortalité a augmenté lorsque
le traitement a été effectué avec de l'hydroxychloroquine.". Il fallait oser. Et s'appuyer sur les études décrites ci-dessus, principalement Chen et Gautret (Raoult). Mais aussi Magnanoli, Mahevas et Chen Z.
25) Une étude Sud-Coréenne (Kim)
Une
étude rétrospective couvrant 358 patients séparés en cas sévères (exclus, 88), cas modérés (97) et asymptomatiques (173). Les cas modérés ont été traités par lopinavir/ritonavir (Kaletra, 35), hydroxychloroquine et antibiotique (22) ou aucun des deux (40).
Il n'y a pas de grosse différence visible nettement sur le graphique, mais l'étude conclut en une différence significative entre hydroxychloroquine et les deux autres groupes en terme de baisse de charge virale :
La durée d'hospitalisation a connu la même analyse :
Et le détail des durées est résumé dans le schéma suivant :
Il est à noter que vu l'effectif faible et le caractère rétrospectif de l'étude, les résultats sont à prendre avec une forte incertitude.
26) Une étude rétrospective sur des patients en rhumatologie (Macias)
Comme les patients prennent souvent de l'hydroxychloroquine, une
étude rétrospective parmi les personnes suivies s'est proposée de vérifier l'incidence de la maladie comparée entre ceux qui prennent de l'hydroxychloroquine et ceux qui n'en prennent pas en Espagne.
Malgré une part plus grande sous traitement immunosuppresseur sans hydroxychloroquine, il y a eu légèrement moins de cas de Covid-19 chez les patients non traités, sans que la différence ne soit significative :
27) Une étude rétrospective internationale (Mehra)
Une
étude rétrospective couvrant les données de 671 hôpitaux dans les 6 continents a été publiée dans le Lancet. Les groupes sont : 1868 avec chloroquine, 3783 avec chloroquine et macrolide, 3016 avec hydroxychloroquine, et 6221 avec hydroxychloroquine et macrolide ont été comparés à 81 144 patients n'ayant pas reçu ce traitement. Les personnes n'ayant pas reçu ce traitement dans les 48 heures ont été exclus. De même, les patients traités au remdesivir ont été exclus. Les groupes étaient comparables pour les caractéristiques de sexe, d'âge, de comorbidité...
Le résultat principal est un risque plus élevé de mourir avec les traitements que sans :
Il y avait également un risque cardiaque très élevé :
Les auteurs ont insisté sur le fait qu'une étude rétrospective ne peut pas statuer sur une causalité réelle, mais ont tout de même évalué la plupart des facteurs confondants connus. Il est regrettable qu'un groupe remdesivir n'aie pas été étudié, mais aie simplement été exclu de l'étude... Et surtout que les données brutes ne soient pas accessibles.
Une polémique a éclaté, initiée principalement par les auteurs d'études falsifiées ou biaisées en faveur de l'hydroxychloroquine, pour trouver des liens d'intérêt (douteux - les liens d'intérêt sont faibles) ou proposer l'hypothèse que les données soient inventées. Cette lecture extrêmement critique a permis de relever un élément intéressant : un hôpital avait mal renseigné le continent et un
correctif a été publié par le Lancet, indiquant que les conclusions restaient inchangées. Cependant, les données brutes n'ont pas été communiquées.
Une
lettre ouverte signée par plus de cent médecins et chercheurs a été rédigée. Elle soulève 10 points :
- Absence d'informations sur les doses, sur la sévérité au départ de l'étude, sur les effets secondaires, sur la temporalité.
- Absence de communication du code et des données sources (remarque : le matériel et méthodes décrit cependant une bonne partie de ce qui a été fait)
- Pas de comité d'éthique (remarque : ce qui est normal dans une étude rétrospective)
- Pas d'information sur les pays et les hôpitaux
- Rappel du problème de l'Australie : revérification nécessaire des données
- Données africaines indiquant près de 25% des cas de covid19 et 40% des morts, couverture qui semble très élevée
- Table S3 avec une variance très faible (remarque : corrigée depuis, il s'agissait de données ajustées et non brutes)
- La dose moyenne est plus élevée que celle recommandée par la FDA des Etats-Unis alors que 66% des hôpitaux sont américains
- Rapport chloroquine / hydroxychloroquine étrange dans certains continents
- Intervalle de confiance très resserré (IC95%) pour les continents avec peu de données (ex : Australie).
Une
relecture indépendante a donc été déclenchée par le Lancet. Des critiques beaucoup moins pertinentes ont été relevées concernant l'entreprise Surgisphere / Quartzclinical, qui a récolté les données. En effet, vu son domaine d'activité, les employés ont un profil commercial et non scientifique, ce qui semble parfois mal compris notamment lorsqu'une des employées semble avoir un passé dans la pornographie.
Malheureusement, l'entreprise a refusé de transmettre les
données brutes pour respecter sa clause de confidentialité et l'étude a donc été rétractée.
Il reste encore quelques critiques que l'on peut faire : un facteur confondant peut être la pratique hospitalière, régionale ou nationale qu'il faudrait tester statistiquement. De plus, on remarque une chose étonnante :
Version initiale : Asia: SpO2 HR=1.66 (1.37-2.01) N=7555
Version corrigée : Asia: SpO2 HR=0.92 (0.73-1.17) N=8101
Il est étonnant de voir que l'ajout de 546 patients (8% de l'effectif) modifie à ce point le "Hazard Ratio" (HR) fait passer le risque de mortalité de significatif (1,6 fois plus de chances de mourir avec un SpO2 inférieur à 94%) à un risque non significatif (l'intervalle de confiance 0,73 - 1,17 comprend 1, c'est à dire aucun effet).
28) Une étude sur les effets secondaires (Wang)
Une
étude chinoise a étudié les mécanismes des effets cardiotoxiques de l'association Hydroxychloroquine / Azithromycine démontre que les patients développent une arythmie par un défaut de conduction dans le ventricule. Ceci indique clairement les dangers de cette association.
29) Une étude sur une nouvelle association avec la doxycycline (Ahmad)
Dans cette
étude rétrospective sur 54 patients d'un centre de soins sur le long terme ayant des symptômes compatibles avec la COVID19 traités avec un mélange hydroxychloroquine doxycycline, il a été montré que 9 patients sont passés en soins intensifs ou morts. Sans groupe contrôle, la comparaison a été faite avec les données du
MMWR. Les auteurs estiment avoir un bien moindre taux de transfert en soins intensifs à l'hôpital et un nombre de décès bien moins important que la moyenne.
30) Une étude indienne (Chatterjee)
C'est donc une fois la décision déjà prise que cette étude observationnelle a été publiée. 365 personnes traitées ont été comparées à 386 personnes non traitées à l'hydroxychloroquine. Les personnels soignants malades ont été testés par qRT-PCR pour détecter le virus. On a donc nommé "cas" les positifs, et "contrôles" ceux qui avaient une autre maladie.
Il est intéressant de noter que les auteurs ont du diviser en sous-groupes de traitements (sans maintien, avec maintien 2-3 jours, 4-5 jours ou 6+ jours) pour obtenir un effet tout de même très discutable, la droite de régression paraissant quelque peu exagérée :
Les effectifs dans chaque groupe sont très variables :
No HCQ : 206 cas vs 180 non covid19, HCQ non maintenu : 48 cas vs 33 non covid19 (attention, dans ce groupe on ne sait pas combien de doses ont été prises), HCQ 2-3 doses : 70 cas vs 37 non covid19, HCQ 4-5 jours : 42 cas vs 67 non covid19, HCQ 6+ jours : 12 cas vs 56 non covid19.
La méthode rétrospective choisie et la division en sous-groupes est plus que curieuse. Comparer des cas covid19 à des pneumocoques ?
31) Un essai clinique randomisé (Boulware)
Un
essai clinique randomisé correctement mené a été publié dans le NEJM. Ce dernier évalue l'intérêt prophylactique de la prise d'hydroxychloroquine. Les personnes en contact avec une personne infectée par le virus ont pris le traitement et on a évalué le nombre de personnes qui sont tombées malades. La seule limitation de l'étude est qu'une partie seulement des malades a pu être confirmée par PCR, à cause d'un manque de tests. Ainsi, on a regroupé en covid19 avérés, probables et possibles les patients. Dans les trois groupes, aucun effet significatif de l"hydroxychloroquine n'a été observé. Les groupes étaient équilibrés, voici les résultats bruts :
Ainsi qu'une représentation graphique montrant l'absence d'un effet significatif :
32) Une étude observationnelle en EHPAD en France (Pirnay)
Dans cette
étude, 94 patients dont 53 en EHPAD et 41 en soins de longue durée. Leur moyenne d'âge est très élevée (86,4 ans). 63 ont été testés positifs au sars-cov-2 et ont pris le traitement préconisé par Didier Raoult. 5 autres patients en contact avec les premiers ont choisi de suivre le traitement préventivement. 2 personnes ont présenté un allongement du QTc cardiaque. 7 personnes sont décédées. Aucun groupe contrôle et donc impossible de comparer.
33) Une étude rétrospective française (Sbidian)
C'est une
étude rétrospective avec comme auteur Eric Caumes encore une fois, très critique vis-à-vis de Raoult. Sur 4642 patients, seuls 2738 ont été inclus avec 623 recevant de l'hydroxychloroquine, 227 recevant hydroxychloroquine et azithromycine, et 3792 sans aucun des deux médicaments. Une mortalité excessive a été trouvée dans le groupe ayant pris les deux médicaments, et aucun effet bénéfique de l'hydroxychloroquine seule n'a été observé sur la mortalité à 28 jours après ajustement :
Aucun bénéfice n'a été observé pour les groupes traitements, et même une tendance à l'augmentation de la mortalité avec le groupe recevant le traitement combiné avec azithromycine.
Cependant, il a été remarqué que parmi les survivants, le temps resté à l'hôpital semblait légèrement plus court : dans les données non ajustées, on passe de 14.7 pour le double traitement, 15 pour hydroxychloroquine à 17,6 jours de durée moyenne de séjour à l'hôpital. La durée médiane de séjour est cependant restée sans différence significative, respectivement 9,83; 10,2 et 10,9 jours.
34) Une étude rétrospective sur des patients souffrant de maladies auto-immunes rhumatoïdes en Chine (Zhong)
Dans cette
étude rétrospective, bien que 15697 patients aient été intégrés au départ, les critères d'inclusion étaient qu'un proche soit atteint du virus et n'ont donc permis de retenir que 43 patients. 27 étaient positifs au sars-cov-2 contre 16 négatifs. Parmi les patients positifs, 7 prenaient de l'hydroxychloroquine (26%) et parmi les patients négatifs, 9 en prenaient (56%). Outre l'échantillon extrêmement faible, et malgré une certaine significativité calculée, il est à noter que certains facteurs confondants ont pu intervenir, notamment la prise de corticostéroïdes ou le diabète.
Les auteurs ont tout de même conclu à un potentiel effet prophylactique chez ces patients. Cependant, les patients qui n'avaient pas de maladie rhumatoïde et ne prenant pas d'hydroxychloroquine en général n'étaient que 34% à être tombés malades de la covid19, alors que les patients souffrant de cette maladie rhumatoïde étaient 63% à avoir la covid19.
35) Une étude rétrospective américaine (Arshad)
Cette
étude incluant 2541 patients observe une mortalité moins élevée chez les patients ayant pris hydroxychloroquine seule (13,5%) par rapport à hydroxychloroquine + azithromycine (20,1%) ou azithromycine seule (22,4%) ou aucun de ces traitements (26,4%). Outre le fait que l'azithromycine réduirait ici l'efficacité supposée de l'hydroxychloroquine, il est intéressant de noter que les auteurs ne relèvent pas le fait que le passage en ventilation mécanique est augmenté avec l'hydroxychloroquine ou encore que de nombreux facteurs confondants existent (âge, prise de stéroïdes...). C'est issu du Henry Ford Health System, qui avait annoncé un
essai clinique au départ, le caractère rétrospectif de la publication est donc étonnant.
36) Deux études rétrospectives américaines (Mikami et Wang)
Dans une
étude sur 6493 patients, et
une autre sur 2613 patients arrivent à des conclusions diamétralement opposées en partant pourtant d'un jeu de données très proche (quelques changements de dates d'inclusion). C'est dû au modèle statistique, et cela montre qu'une étude rétrospective n'est pas très puissante et peut être lourdement biaisée...
37) Une étude protugaise (Ferreira)
Dans cette
étude rétrospective portant sur les personnes atteintes de maladie rhumatoïde et prenant de l'hydroxychloroquine de façon continue ou non... 360304 dossiers patients ont été examinés et d'après les auteurs un Hazard Ratio de 0,51 a été déterminé pour ceux prenant l'hydroxychloroquine, qui seraient donc deux fois moins à risque de tomber malades de la covid19. Cependant, il faut noter que seuls 77 patients positifs étaient traités de façon chronique à l'hydroxychloroquine, l'effectif reste très faible. La significativité calculée (p = 0.04) est tout de même plutôt bonne. L'autre question que l'on peut se poser est celle de la dose : les personnes ayant pris au moins 2 grammes / mois d'hydroxychloroquine en moyenne ont été inclus. Il est possible que d'autres facteurs confondants existent, comme souvent dans les études rétrospectives. Cependant, cela semble plutôt intéressant pour les personnes souffrant de maladies rhumatoïdes. Reste à déterminer si sur des personnes saines pour cette pathologie, le même effet prophylactique peut être observé.
Un élément intéressant dans cette étude :
- hydroxychloroquine
n1 = 26815
n2 = 333489
p = 0.04
- dexamethasone
n1 = 2104
n2 = 4321
p < 0.001
Mais pas d'ajustement de la p-value pour la dexaméthasone.
38) Une étude espagnole (Bernaola)
Sortie en Juillet, une étude rétrospective sur 1645 patients dont 311 sont morts ou intubés (263 morts au total), avec une exclusion des patients décédés dans les 24 heures (47 personnes). L'article compare les différents traitement, et l'issue associée, indiquant qu'un traitement à l'hydroxychloroquine (1498 patients) était associé à un risque bien moindre de mourir avec un HR de 0,79.
Ce qui est notable, c'est que presque tout le monde était en réalité sous hydroxychloroquine dans cette étude. Sans doute les cas les plus désespérés ont-ils été orientés vers de réels traitements, comme le tocilizumab qui semble utile dans le cas d'orages cytokiniques, expliquant de ce fait le HR augmenté de 1,18 pour ce traitement, ou encore la plupart des stéroïdes (Dexaméthasone, Hydrocortisone), qui n'ont pas été aussi largement distribués et ont été donnés aux cas les plus graves, amenant le HR à des niveaux très élevés. En l'absence d'informations plus détaillées sur l'état des patients ayant pris un traitement, impossible de conclure, mais la proportion de personnes traitées à l'hydroxychloroquine est un indicateur assez fort en faveur de cette théorie.
39) Une étude Belge (Catteau)
Une
étude rétrospective menée sur des hôpitaux en Belgique sur 8075 patients dont 4542 avec et 3533 sans hydroxychloroquine a rapporté une mortalité plus faible dans le premier groupe (17,7%) que dans le second (27,1%). 90% de la mortalité observée concernait des personnes de plus de 65 ans. On note donc tout de suite un biais conséquent sur l'âge, notamment des plus de 80 ans, beaucoup plus nombreux dans le groupe prenant de l'hydroxychloroquine :
Curieusement, l'obésité apparaît alors comme un facteur augmentant les chances de survie, au même titre que l'hydroxychloroquine :
Ici encore, le caractère rétrospectif de l'étude et les biais possibles ne permettent pas de trancher comme l'affirment les auteurs de l'étude.
40) Une étude Italienne (Di Castelnuovo)
Dans cette
étude rétrospective portant sur 3451 patients dont 76,3% ont reçu de l'hydroxychloroquine, une forte différence entre la mortalité de ceux qui en ont reçu (8,9%) et ceux qui n'en ont pas eu (15,7%) apparaît. Le Hazard Ratio HR a été calculé à 0,70, ce qui indique donc un grand intérêt de l'hydroxychloroquine. Les caractéristiques de départ indiquent une légère différence d'âge mais surtout de nombreux traitements qui peuvent interférer, par exemple les patients traités à l'hydroxychloroquine avaient souvent un traitement kaletra en même temps, alors que ceux sans n'avaient pas non plus de kaletra (lopinavir ou darunavir) : 76% sans rien, 64,3% avec les deux.
Des ajustements ont été effectués pour tenir compte de ces différences :
Les auteurs concluent ici encore qu'il est nécessaire de trancher avec une étude clinique en essai clinique prospectif randomisé car le caractère rétrospectif permet beaucoup trop de facteurs confondants.
Les deux groupes étaient équilibrés et ont présenté autant de cas de COVID19 l'un que l'autre.
Dans une
étude rétrospective sur des hôpitaux américains, 3372 patients ont été inclus dont 1125 traités à l'hydroxychloroquine et 2247 n'en recevant pas. Aucun effet bénéfique du traitement n'a été observé après ajustement sur la survie à 7 jours (RR 1.00, 0.73-1.37) et à 14 jours (RR 1.04, 95% CI 0.80-1.36). Pour compléter l'analyse, les personnes ayant reçu hydroxychloroquine et azithromycine (799) ont été comparés à une cohorte aux caractéristiques similaires prise parmi le groupe contrôle (701 patients), avec toujours aucun effet bénéfique.
53) Une étude Brésilienne (Cavalcanti)
Un
essai clinique avec un total de 504 patients répartis équitablement en trois groupes recevant soit deux doses de 400 mg d'hydroxychloroquine par jour, soit cette dose associée à 500 mg d'azithromycine pendant 7 jours, soit aucun de ces médicaments. Aucun effet bénéfique après 15 jours n'a été observé, et le prolongement du QT a été observés dans les deux groupes recevant de l'hydroxychloroquine. L'étude a utilisé une échelle de gravité de la maladie à 7 niveaux (indiqués par les couleurs).
54) Une étude Anglaise (Recovery) (Horby)
Cet
essai clinique a employé une dose de charge de 1860 mg puis une dose quotidienne de 620 mg d'hydroxychloroquine. 1561 patients ont reçu de l'hydroxychloroquine, et ont été comparés à 3155 patients dans le groupe contrôle. On obtient un RR de 1.09 (intervalle de confiance de 0.96 à 1.23), soit aucun effet bénéfique, et en moyenne une surmortalité de 9% en termes de mortalité à 28 jours.
Les patients inclus étaient soient positifs confirmés par une analyse type PCR en laboratoire (90% d'entre eux), soit avaient les signes cliniques de la COVID19 (10% d'entre eux). Ils ont été attribués aléatoirement dans les différents groupes. Ceci a été vivement critiqué mais le résultat est maintenu même en excluant les 10% de patients incertains...
55) Une autre étude avec Boulware aux Etats-Unis et au Canada (Rajasingham)
Dans cet
essai clinique, 1483 professionnels de santé ont été répartis en 3 groupes égaux de 494 patients prenant une fois, deux fois (495 patients dans ce groupe) ou pas du tout 400 mg d'hydroxychloroquine chaque semaine pendant 12 semaines. On souhaite vérifier l'effet en prophylaxie de l'hydroxychloroquine : pourrait-elle protéger contre la maladie ? Les résultats sont présentés ici :
Les auteurs concluent qu'il n'y a pas de différence significative entre les trois groupes.
Cependant, on peut noter un léger effet, non significatif, de l'hydroxychloroquine. Il est intéressant de noter qu'il n'y a aucun effet quand on regarde les cas confirmés par PCR, mais que l'effet est principalement observé chez les personnes ayant des symptômes. Comme l'hydroxychloroquine réduit la réaction immunitaire en bloquant l'endocytose, il est probable que les personnes atteintes aient moins de symptômes et soient moins détectées, mais qu'il y en ait tout autant qui soient positives. Cela n'exclut pas non plus la surmortalité observée dans l'essai Recovery, qui pourrait être liée à la réduction de la réaction immunitaire.
56) Une étude espagnole (Mitja)
Dans cet
essai clinique, 2314 personnes en contact avec des personnes ayant la covid19 ont été attribués au hasard dans un groupe contrôle (1198) ou dans un groupe hydroxychloroquine (1116). Aucun effet significatif n'a été observé, mais plus del a moitié (51,6%) du groupe traité a rapporté des effets secondaires, principalement gastrointestinaux ou du système nerveux central.
Voici le détail des résultats, il est à noter que dans la sérologie, il y a davantage de positifs au sars-cov-2 avec traitement que sans au 14ème jour.
57) Une étude aux Pays-Bas (Lammers)
Dans cette
étude observationnelle, 1064 patients dont 189 avec hydroxychloroquine et 377 avec chloroquine, et 498 patients n'ayant aucun traitement, ont été comparés. Si on regroupe hydroxychloroquine et chloroquine, aucun effet significatif n'a été observé, mais si on ne considère que l'hydroxychloroquine, Les auteurs obtiennent un HR de 0,47 significatif (IC95% de 0,27 à 0,82). Cet effet n'a pas été retrouvé avec la chloroquine, avec un HR de 0,8 (IC95% de 0,55 à 1,15) pour le passage en soins intensifs. Aucun effet significatif pour la mortalité dans les deux cas.
Si on regarde le détail des chiffres, on note le nombre absolu très faible de passages en soins intensifs ou de décès, l'état initial des patients ayant fait l'objet d'un traitement statistique, il est probable que ce soit la forte différence des groupes traité et non traité qui soit à l'origine de ces résultats.
Il faut noter que les auteurs de cette étude sont d'une structure nommée ISALA, qui avait déjà fait la
promotion de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine dès le mois d'Avril, en ne citant que des fraudes scientifiques comme l'étude Gautret et al.
58) Une étude sur des patients en rhumatologie (Gentry)
Ces patients prenant de l'hydroxychloroquine pour le traitement de leur pathologie, l'effet prophylactique de ce médicament peut être évalué de façon rétrospective. L'
étude conclut qu'il n'y a pas d'effet bénéfique. 10 703 patients recevaient de l'hydroxychloroquine, 21 406 n'en recevaient pas.
Un très faible nombre de morts liés à la COVID19 dans l'étude en général ne permet pas de faire une réelle analyse statistique sur cette donnée, même si les 7 font partie des 78 cas chez les patients non traités à l'hydroxychloroquine. La mortalité générale du groupe non traité, hors COVID19, était également plus élevée (1,2% contre 0,8%), ce qui indique que l'hydroxychloroquine semble bien être efficace en rhumatologie, où elle est indiquée. Dans le cas de la COVID19, les hospitalisations (29% contre 24,4%) et passages en réanimation (22,2% contre 21,1%) étaient plus fréquents chez les patients traités, sans qu'il n'y ait de différence significative. Ce résultat est d'autant plus marquant que les admissions en hôpital en général hors coronavirus étaient plus fréquents chez les patients non traités à l'hydroxychloroquine (3,4% contre 3,2%).
59) Le retour de l'amicale italienne de l'ydroxychloroquine (di castelnuovo 2)
C'est une fine équipe à l'oeuvre ici, autour de R. Cauda et
A. Savarino, grands promoteurs de l'hydroxychloroquine et ayant déjà essayé de mettre en avant son utilisation dans d'autres maladies virales - sans succès : ils ont proposé des résultats
in vitro contredits par les observations in vivo, même s'ils ont été
cités avec enthousiasme par Didier Raoult.
Ils ont donc décidé, après une première étude rétrospective, de réaliser une
méta-analyse.
Voici les études retenues et leur effet :
La plupart des études ont été critiquées et détaillées dans ce blog, on notera l'inclusion d'études très biaisées, je renvoie à la lecture individuelle de chaque résultat pour plus de compréhension. La partie non-RCT, pesant donc pour 86,2% du résultat final, est lourdement biaisée. Notamment Membrillo, qui tire grandement les données en faveur de l'hydroxychloroquine et dénote avec le positionnement des autres études, ou encore la fraude de Yu qui a maquillé une étude prospective sur de la médecine traditionnelle chinoise en rétrospective... Sans compter Arshad, l'étude du système hospitalier Henry Ford décrite aussi en détail...
Le choix de l'échelle logarithmique est étonnant, car il ne permet pas de clairement réaliser à quel point la partie RCT a un Risk Ratio en défaveur de l'hydroxychloroquine : centré sur 1,11 (soit 11% de surmortalité), avec un intervalle de confiance au seuil de la significativité (0,99 à 1,24), ce petit ajustement ayant été possible par le regroupement de Recovery, Solidarity, Skipper et Cavalcanti.
Les auteurs vont ensuite tenter de justifier le fait que l"hydroxychloroquine aurait un effet bénéfique à cause de la dose, en choisissant un seuil (400 mg) permettant d'exclure recovery et solidarity. Ainsi, le poids des études les plus frauduleuses en faveur de l'hydroxychloroquine peut être grandement augmenté. Joli tour de passe-passe.
60) Une étude italienne (Albani)
Dans cette
étude rétrospective, 421 patients ont reçu de l'azithromycine et 211 de l'hydroxychloroquine, la combinaison des deux étant prise par 166 patients sur un total de 1403 patients (605 n'ayant reçu ni l'un ni l'autre). Les résultats ajustés sont présentés ici :
On note que l'azithromycine est associée à une hospitalisation plus longue et une mortalité réduite. L'hydroxychloroquine est associée uniquement à une hospitalisation plus longue, sans réduction significative de la mortalité. Cependant, les effets bénéfiques sur la mortalité sont annulés lorsque l'on combine les deux traitements... Il semble que de nombreux facteurs confondants ont pu intervenir dans cette étude, dont les résultats sont assez difficiles à interpréter.
Aucun bénéfice pour l'hydroxychloroquine n'a pu être trouvé dans cette étude selon les auteurs, qui mettent en avant l'effet bénéfique de l'azithromycine.
61) Une étude Américaine (Kalligeros)
Dans cette
étude prospective, 36 patients traités à l'hydroxychloroquine ont été comparés à 72 patients non traités. Aucun bénéfice n'a été obtenu avec le traitement, mais l'effectif est bien trop faible pour observer un effet quelconque.
62) Une étude italienne (Lauriola)
Dans cette
étude rétrospective, 63 personnes non traitées ont été comparées à 297 ayant reçu hydroxychloroquine et azithromycine et 17 ayant reçu de l'hydroxychloroquine seule. Le HR de 0,265 est extrêmement bas et dénote avec toutes les autres études, suggérant la présence d'un fort facteur confondant. On remarque que le groupe sans traitement présente une grande proportion de comorbidités cardiaques (47,6% contre 32% dans le groupe traité). La sévérité des comorbidités cardiaques n'est pas décrite. Cette étude cite en tous cas l'étude Gautret et al. de Didier Raoult sans la critiquer...
63) Une étude française (Lecronier)
Dans cette
étude prospective, l'usage compassionnel du lopinavir/ritonavir (20 patients) ou de l'hydroxychloroquine (38 patients) a été comparé à aucun traitement (22 patients). Aucune différence de charge virale ou d'issue clinique n'a pu être montrée de façon significative.
64) Une étude en Arabie Saoudite (Sulaiman)
Dans cette
étude observationnelle, 1817 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 3724 n'en ont pas pris. Ces patients ont été testés positifs et l'évolution de leur maladie a été suivie. Le groupe ayant reçu de l'hydroxychloroquine ne comprenait que 10 personnes âgées de plus de 65 ans (0,55%) contre 154 (4,17%). Ceci est sans doute à l'origine du résultat étonnamment favorable de l'étude, malgré une correction statistique pour l'âge basée sur le groupe inférieur à 18 ans ou non.
On trouve donc des OR ajustés un peu bas, mais qui reposent sans doute sur le mode d'ajustement.
La table 4 confirme le problème des personnes de plus de 65 ans. Il montre une tendance non significative inversée entre maladies cardiaques / diabète et maladies pulmonaires chroniques.
Le résultat obtenu au niveau de l'OR est donc extrêmement étrange... L'hydroxychloroquine ne semble pas avoir d'effet en réalité. Les auteurs ont-ils calculé les OR en oubliant de rapporter au total pour obtenir de tels résultats ?
Il est à noter que dans le cas de la prednisone, les patients étaient beaucoup plus jeunes (je suppose 41-59, il y a cependant une faute de frappe car il est écrit 4-59 sur le papier).
D'autre part, 172 personnes ont été exclues du groupe hydroxychloroquine car la moindre faiblesse cardiaque justifiait une exclusion, ce qui risque fort de biaiser les résultats...
30% des participants n'ont pas pris leur pilule dans le groupe hydroxychloroquine, alors que dans le groupe ivermectine tous l'ont pris...
